Tham gia cách mạng từ năm 12 tuổi, tham gia khởi nghĩa giành chính quyền năm 1945 rồi kháng chiến chống Pháp và chống Mỹ; từng là Ủy viên Bộ Chính trị, Phó Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng (nay là Phó Thủ tướng Chính phủ) trong thời bình, sự nghiệp của Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên gắn liền với con đường Trường Sơn huyền thoại.